《药品不良反应信息通报》

药品不良反应信息通报

编者按：

为了贯彻即将实施的新修订的《中华人民共和国药品管理法》，根据《药品不良反应监测管理办法（试行）》的规定，为进一步加强药品不良反应监测工作，及时反馈收集到的某些药品可能存在安全隐患的信息，经过国家药品监督管理局批准，国家药品不良反应监测中心将不定期发布《药品不良反应信息通报》。

国家药品不良反应信息通报是很多国家尤其是一些发达国家药品不良反应监测机构在发现新的、严重的药品不良反应后提示药品生产企业、医务工作者及公众注意其存在的安全性问题，避免严重不良反应重复发生的一个信息发布渠道。例如：美国的http：//www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国rhuepo的不良反应发生情况。虽然我国目前尚未发现rhuepo上述风险相关的研究和报告，但是为使广大医护人员和患者及时了解rhuepo可能诱发的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、产品基本情况

rhuepo是经重组dna技术产生的红细胞生成素，为165个氨基酸组成的糖蛋白。其与红系祖细胞的表面受体结合，刺激红系祖细胞的分化，rhuepo亦可促使红细胞自骨髓向血液中释放，进而转化为成熟红细胞。另外，rhuepo有稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶的功能。

rhuepo主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，临床上还用于肿瘤相关贫血和外科围手术期的红细胞动员等。国内不同企业该类药品的适应症不完全相同。rhuepo的商品名有罗可曼、弘能、宁红欣、雪达升、佳林豪、怡普利、依普定、怡宝、利血宝、益比奥、依倍、济脉欣、环尔博、赛博尔、诺之素等。

三、rhuepo的安全性风险

美国fda等药政部门发布的关于rhuepo的安全性信息及研究资料涉及的多项临床研究显示，使用该类药品使得hb浓度维持在说明书推荐浓度（12g/dl）以上的病人存在死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。

（一）肾病患者

研究1[1]：1432名未透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，hb维持浓度均数分别为13.5g/dl和11.3g/dl。研究显示，高hb浓度组患者发生严重心血管事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭）的发生率为17.5%（125/715），低hb浓度组发生率为13.5%（97/717），高浓度组更易发生严重心血管事件（hr=1.3，95%ci：

1.0～1.7，p＝0.03）。

研究2[2]。1265名透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，红细胞比容均数分别为42±3%和30±3%。研究显示，高hb浓度组患者死亡率为35%（221/634），低浓度组死亡率为29%（185/631），高浓度组死亡率增高的原因尚不清楚。非致死性心肌梗死（3.1%vs2.3%）、透析血管通路栓塞（39%vs29%）及其他血栓事件（22%vs18%）在高浓度组中也有较高的发生率。

（二）肿瘤患者

乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、淋巴瘤和非小细胞肺癌的患者使用rhuepo使得hb浓度维持在12g/dl以上时，病人的肿瘤增长速度加快和/或生存率降低（详见表1）；对于使用rhuepo使得hb浓度维持在12g/dl以下的病人，还没有排除肿瘤增长速度加快、死亡率升高的风险。临床对照试验并没有表明肿瘤病人使用rhuepo能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。

（三）艾滋病患者

临床对照试验并没有表明使用齐多夫定的艾滋病患者使用rhuepo能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。

（四）外科手术病人

在没有使用抗凝药物的情况下使用rhuepo，静脉血栓形成的几率增加。

表1：针对肿瘤患者应用rhuepo的临床对照研究结果

hb达到浓原患疾放化疗目标hb

治疗药物度（中位病（n）措施（g/dl）

数，q1，q3）乳腺转移癌（939）

阿法依伯汀

12.9，

统计学参数

结果

（hr，95%ci，p）1.3，

化疗

淋巴瘤（344）化疗达依泊汀

12个月生存率

12~14降低（70%vs.1.07~1.75，

12.2，

13.376%）

0.012[3]1.36，

13~15（男）11，

总体生存率降低1.02~1.82，

13~14（女）9.8，

12.1

–

vs.78%）生存率降低

（61%vs.71%）

1.28，0.68~

3年无进展生12.7，

2.42，-

局部控制率降低

1.62，

1.22~2.14，

5年局部无进

0.0008；

≥14（女）展生存率降低

—

总体生存率降1.28，0.98~1.68，

0.08低

总体生存率降低

12~14月）

注。“–”表示内容缺失或不详。

四、关于rhuepo的不良反应情况

检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，检索到rhuepo相关病例141例，其中严重病例5例。不良反应主要表现为：高血压、皮疹、头痛、瘙痒、发热、贫血加重、心悸、恶心、局部疼痛、肝功能异常、凝血功能亢进、过敏样反应、呕吐、肌痛、关节痛、乏力、胸闷、头晕、腹泻、过敏性休克等。死亡病例1例，其不良反应为过敏性休克。未检索到严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长相关的严重不良反应病例报告。

五、建议

鉴于不合理使用rhuepo的患者可能存在上述风险，医生处方rhuepo时，应权衡使用rhuepo的风险与效益；如需用药，应严格按照说明书适应症使用该类药品，并监测患者的hb浓度；针对不同疾病，严格按照说明书或参考相关权威医疗指南控制hb浓度；目前资料显示，正确合理使用rhuepo的效益仍然大于风险，对于目前正在用药的患者，在没有咨询医生之前不要擅自停药，如患者或其看护者发现上述风险或相关症状应及时告知医生。

参考信息：

1.singhak，szczechl，tangkl，etal.correctionofanemiawithepoetinalfainchronickidneydisease.nengljmed.2006;355：2085-98.

2.besaraba，boltonwk，brownejk，etal.theeffectsofnormalascomparedwithlowhematocritvaluesinpatientswithcardiacdiseasewhoarereceivinghemodialysisandepoetin.nejm.1998;339：584-90.

3.leyland-jonesb，semiglazovv，pawlickim，etal.maintainingnormalhemoglobinlevelswithepoetinalfainmainlynonanemicpatientswithmetastaticbreastcancerreceivingfirst-linechemotherapy：asurvivalstudy.jco.2005;23（25）：1-13.

4.henkem，laszigr，rübec，etal.erythropoietintotreatheadandneckcancerpatientswithanaemiaundergoingradiotherapy：randomized，double-blind，placebo-controlledtrial.thelancet.2003;362：1255-1260.

警惕吗替麦考酚酯的生殖毒性

一、背景

2007年10月，罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息，警告妊娠期间使用吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）可能增加流产和先天畸形的风险，强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗替麦考酚酯的妊娠期用药分类也因此从c类（不能排除对胎儿产生伤害的风险）改变为d类（存在对胎儿产生风险的证据）。

国家药品不良反应监测中心一直对吗替麦考酚酯的安全性问题保持关注，及时跟踪国外最新研究和报道，并在国家食品药品监督管理局网站（www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体上报道了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚未收到与吗替麦考酚酯相关的生殖毒性报告，但为使广大医务人员和患者及时了解吗替麦考酚酯的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、产品基本情况

吗替麦考酚酯（又名霉酚酸酯）是一种免疫抑制剂，1997年在我国获准上市，有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应，常与其他免疫抑制剂，如环孢素a、他克莫司、皮质类固醇等同时使用。

吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，并可选择性阻断t淋巴细胞和b淋巴细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。

三、吗替麦考酚酯的生殖毒性

罗氏公司称，根据美国全国移植后妊娠登记处（ntpr）的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形（包括兔唇、腭裂），以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。

（一）ntpr数据

2006年12月，ntpr公布了前瞻性研究数据，24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下活婴。在这18个婴儿中，有4个出现了结构畸形（22%）。

（二）不良事件监测数据

罗氏公司回顾了1995年至2007年药品上市后不良事件监测数据，在77名妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，25名发生自然流产，14名的婴儿或胎儿出现畸形，其中有6个耳部畸形。

（三）临床前动物试验数据

在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。罗氏公司在开发吗替麦考酚酯过程中进行的动物生殖毒性研究表明，即使未发生母体毒性，胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算，雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中，发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中，发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。

四、药品不良反应数据库信息

截至2008年6月10日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关吗替麦考酚酯的病例报告共365例。主要不良反应表现为：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应；白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。无流产、胎儿或新生儿畸形病例。

1995年至2008年3月，世界卫生组织药品不良反应数据库中，有关吗替麦考酚酯的不良反应报告2613例，涉及不良反应7597例次。不良反应表现为胎儿异常的有45例次，其中死胎（包括流产）23例次、畸形15例次（涉及多个器官系统），其他异常7例次。

五、建议

鉴于吗替麦考酚酯的生殖毒性，建议医生在为育龄女性患者处方吗替麦考酚酯前，一定要排除患者妊娠的可能。应告知患者与吗替麦考酚酯相关的流产和致畸风险，要求患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前、治疗期间以及中止治疗后6周内都必须采取有效的避孕措施。医生应与患者商讨避孕方法，告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度，理论上可能降低避孕药的有效性，因此最好同时采取两种避孕措施。

患者应积极配合医生提出的孕检要求，认真阅读说明书中有关产品风险的提示信息。计划怀孕的妇女，应就使用吗替麦考酚酯的利弊问题咨询医生。

药品生产企业应加强药品上市后的监测工作，及时报送不良反应报告，并将药品的风险信息有效地传递给医护人员和患者。

参考信息：http：//www.xiexiebang.com）、中心网站（www.xiexiebang.com）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国抗癫痫药的不良反应发生情况。目前，医护人员、患者及家属对抗癫痫药可能导致自杀观念或自杀行为的风险的认知度不高，为使相关人员了解抗癫痫药可能诱发的自杀风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

二、相关抗癫痫药品种情况

fda分析的11种抗癫痫药包括：卡马西平（carbamazepine）、非尔氨酯（felbamate）、加巴喷丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）、左乙拉西坦（levetiracetam）、奥卡西平（oxcarbazepine）、普瑞巴林（pregabalin）、噻加宾（tiagabine）、托吡酯（topiramate）、丙戊酸盐（valproate）、唑尼沙胺（zonisamide）。其中7个品种在我国有批准文号，包括：卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、丙戊酸盐。普瑞巴林尚未在我国上市，但已获准进行临床研究。

三、抗癫痫药与自杀观念或自杀行为风险

2005年3月，美国fda对几种抗癫痫药进行初步分析后，发现该类药物可能增加自杀观念及自杀行为的风险，因此要求抗癫痫药的制药企业提供相关信息，以便审核这些药物与自杀事件的相关性。

fda分析了11种药物的199个安慰剂对照临床试验数据。研究的疾病包括癫痫、部分精神障碍以及其他疾病（包括偏头痛和神经性疼痛）。数据分析涉及药物治疗组27863位患者，安慰剂组16029位患者，纳入分析的患者均在5岁以上。分析结果显示：药物治疗组有4名患者自杀，安慰剂组无患者自杀；药物治疗组有0.43%的患者产生过自杀观念或行为，安慰剂组为0.22%。

研究结果还显示（详见表1），在不同疾病研究对象中，癫痫患者出现自杀观念或行为的相对风险高于其他疾病；患者在开始服药的第1周就观察到自杀观念及自杀行为的风险增高，并至少持续到24周；不同药物和不同人群的研究结果大体一致，且各年龄组间没有显著差异。

表1：不同疾病患者自杀观念或行为相对风险及差异

疾病癫痫精神障碍其他汇总药物组（‰）

3.58.32.04.3

安慰剂组（‰）

1.05.20.82.2

相对风险3.51.62.52.0

风险差异（‰）2.53.11.22.1

四、国内抗癫痫药关于自杀观念或行为的不良反应情况

检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，未检索到关于卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸盐引起自杀观念及自杀行为的病例报告。检索到奥卡西平引起自杀观念病例报告1例。

以焦虑、激动、敌意、躁狂等（美国fda信息中列为可能是自杀行为的前兆）为关键词检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，检索到拉莫三嗪相关病例1例，不良反应为“焦虑”；托吡酯相关病例6例，不良反应名称分别为“烦躁、易怒、情绪激动”、“精神恍惚”、“精神异常”、“激动”、“抑

第二篇：药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报（第61期）关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险

编者按：

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

药品存在两重性，它具有治疗疾病的作用，但也存在一定的偏性和毒副作用。对于特定疾病/症状和特定人群而言，考虑到患者群体的治疗需求，药品所带来的治疗利益大于可预见的风险，一般认为这个药品是安全的。药品上市前的审评和上市后的再评价，均是对药品治疗利益和固有风险的综合评价。

本期通报的是口服何首乌及其成方制剂的肝损伤风险。国家药品不良反应监测病例报告数据库监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。本通报旨在使医务人员、公众以及药品生产经营企业了解何首乌及其成方制剂的安全性风险，提醒广大医务人员及患者在使用何首乌及其成方制剂前，详细了解可能存在的用药风险，避免或减少不良反应的发生。相关生产企业应尽快完善药品说明书的安全性信息，加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药安全风险。

关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险

何首乌为常用中药，自唐宋以来，中医古籍即有使用何首乌的记载，个别古籍也提到何首乌存在一定的毒性。随着公众健康意识的增强，何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛，对何首乌安全性的认识也更加深入。近期对涉及何首乌的不良反应监测数据和文献报道的分析结果显示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加这种风险。为促进临床安全、合理的使用何首乌及其成方制剂，特向广大医务人员和公众发布药品不良反应信息通报。

一、何首乌及其成方制剂基本情况

何首乌按炮制方法不同可分为生何首乌和制何首乌。生何首乌用于用于疮痈，瘰疠，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘；制何首乌用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，高血脂症。含何首乌成方制剂较多，临床用于治疗多种疾病。

二、肝损伤病例的临床特点

综合分析国家药品不良反应监测病例报告数据库数据及文献数据，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，但总体来看所致肝损伤病例一般属轻、中度，多呈可逆性。停药、对症治疗后，预后多较好，但也有严重肝损伤的个案病例报告。未见有迟发型肝毒性的文献报道。何首乌及其成方制剂所致肝损伤病例的不良反应/事件临床表现主要有：全身乏力、消化道症状（食欲不振、厌油等）、黄疸表现（尿黄、目黄、皮肤黄染等）、实验室检查异常（胆红素及转氨酶升高等）。

三、可能会增加何首乌及其成方制剂肝损伤风险的因素

以下几种情况可能会增加肝损伤风险：

1.超剂量、长期连续用药；

2.生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤；

3.有服用何首乌及其成方制剂引起肝损伤个人史的患者；

4.同时使用其他可导致肝损伤的药品；

典型病例1：患者因“反复恶心乏力伴黄疸一年余，加重一周”就诊。患者曾先后两次因“恶心、乏力伴黄疸”在当地医院住院治疗，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性，经保肝治疗后均好转出院。一周前，患者再次出现黄疸，为明确诊断，转院就诊。详细询问患者病史，患者既往无慢性肝炎史，无肝炎接触史及家族史，无长期饮酒史，无药物过敏史。患者于1年前因白发症，按民间偏方将单味中药何首乌研成面状，每日两勺（约10克）口服；服药大约1个多月时，患者出现恶心、乏力，未引起注意；连续服药3个月时，患者出现黄疸，肝生化指标异常；患者在其后两次肝病复发前均服用过何首乌数日。辅助检查：肝生化指标：alt87u/l，ast117u/l；检查排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服何首乌，予保肝、对症治疗。患者肝功能恢复正常，未再复发。分析：这名患者未在医生指导下用药，服用的生何首乌的剂量较大，连续服用时间较长，导致了肝损伤的发生。出现不良反应后，患者未能向医生详细叙述用药情况，及时明确诊断，再次服药后导致肝损伤复发。

典型病例2：患者因“尿黄一周余”就诊。无乏力纳差，无恶心呕吐，无畏寒发热。查体：小便色黄，双目发黄。肝生化指标：alt1474u/l，ast691u/l，tbil176umol/l；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性。患者称服用生发中药制剂（内含何首乌），4粒/日，一日2次，连续服用约两周。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服生发中药制剂，予保肝、对症治疗，患者好转出院。一月后随访，检查肝生化指标：alt30.9u/l，ast19.0u/l，tbil37.5umol/l，转氨酶恢复正常，tbil略偏高。分析：对这名患者的用药情况进一步分析发现，患者同时服用了何首乌和其他可导致肝损伤的药物成分。

四、如何避免或减少何首乌及其成方制剂的用药风险

1.应充分了解何首乌及其成方制剂的用药风险，注意特殊人群用药安全。

2.严格按说明书用法用量服用，不超剂量、长期连续用药，应注意避免同时服用其他可导致肝损伤的药品。

3.服用何首乌及其成方制剂期间，应注意与肝损伤有关的临床表现。服药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，或原有肝生化检查异常、肝损伤临床症状加重时，应立即停药并就医。

五、相关建议

氯氮平为常用抗精神病药，疗效确切而应用于临床。氯氮平的不良反应比较多，以抗胆碱能症状为主，表现为流涎、心动过速等；易发生的严重不良反应为粒细胞减少。国家药品不良反应监测中心收集到的有关氯氮平的数据中，氯氮平引起粒细胞减少24例，死亡9例。典型病例如下：

一女性患者，22岁，因偏执型精神分裂1995年5月7日开始使用氟哌啶醇、氟丙嗪治疗，疗效不显著，6月14日改用氯氮平，首次给予每日50mg，逐渐加至每日400mg。治疗69天患者病情明显好转，8月22日出院。8月23日患者出现发热，在外院检查，血常规wbc3.9×109/ln4％l96％。8月31日病人返院，神经系统检查正常；血常规wbcl.7×109/ln4％l96％。考虑氯氮平所致粒细胞缺乏症，停用氯氮平，进行积极治疗。10月12日病人血象恢复正常。

现有资料提示氯氮平可引起粒细胞减少症，且死亡率较高，故建议医务人员在使用氯氮平治疗的前三个月注意每周检查患者的白细胞计数和分类。